关键信息速览： 已有研究证明了伊马替尼作为CML一线治疗的意义，问题在于仍有接近1/3的CML患者无法通过伊马替尼治疗获得EMR。 DASCERN研究在这部分一线伊马替尼治疗反应欠佳的患者中，通过随机对照评估了换为达沙替尼治疗和继续伊马替尼的患者12个月时主要分子学缓解（MMR）的情况。12个月时达沙替尼组MMR率更高，研究达到主要终点。 达沙替尼组的3年累积MMR率为75％，伊马替尼交叉至达沙替尼组为58%，伊马替尼未交叉组为43％。达沙替尼组与伊马替尼组的不良事件与相应药物的既定安全性一致。研究支持对于一线伊马替尼治疗的患者进行监测，在反应欠佳的情况下转换为达沙替尼治疗。 在慢性粒细胞白血病的慢性期（CML-CP）治疗中，早期分子学缓解（EMR）的定义是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后3-6个月将BCR-ABL1转录本降低至≤10％。达到EMR可提高后续获得深度分子学缓解（DMR）的概率，且与CML-CP患者 PFS和OS的改善有关。目前伊马替尼作为CML一线治疗的意义已明确，但问题在于，仍有接近1/3的CML患者无法通过伊马替尼治疗获得EMR。关于这部分患者是否需要转换药物治疗，在DASCERN研究之前还缺少数据支持。Jorge E等人进行的DASCERN研究，是一项全球多中心、开放标签、随机、IIb期临床试验。该研究是首个旨在明确伊马替尼治疗未获得EMR的患者，早期转换达沙替尼后是否有潜在获益的前瞻性研究。研究很好地回答了前述的问题。 CML-CP一线治疗中，达到EMR可增加进一步达到深度分子学缓解（DMR）的可能，并且与CML-CP患者 PFS和OS的改善有关。DMR通常指MR4.5或BCR-ABL1(IS)≤0.0032%(即比标准基线降低≥4.5log)。 多项研究结果促使2013年欧洲白血病网（ELN）和《国家综合癌症网络临床实践指南》（NCCNGuidelines®）都将EMR作为新诊断为CML-CP患者的治疗里程碑，并考虑了将3个月时的BCR -ABL1≤10％（IS）作为最佳分子反应的阈值。 问题在于，仍有1/3的患者无法通过伊马替尼治疗达到EMR。对于这部分早期反应欠佳的患者是否需要转换治疗，DASCERN研究之前没有有力的证据。 鉴于这一临床问题，DASCERN研究通过随机分组，对比了3个月未达到EMR的患者转换为达沙替尼治疗和继续伊马替尼治疗的疗效，来探讨对于这部分患者转换治疗是否有明确的获益。 本研究为全球多中心、开放标签、随机、IIb期临床试验，入组的CML-CP患者接受伊马替尼400mg QD治疗，在3个月时进行分子生物学检测。3个月时BCR-ABL1> 10％（IS）的患者认为是符合条件的患者，并按2：1的比例随机接受达沙替尼100mgQD（早期转换）或继续接受伊马替尼（由研究者选择的任何剂量），随机化最多延迟至8周（图1）。随机分组后接受伊马替尼治疗，且达到ELN 2013治疗失败标准的患者仍会被转换为接受达沙替尼治疗，除非他们被证明存在达沙替尼的耐药基因突变，如T315I / A、F317L和V299L等。 研究的主要终点定义为从伊马替尼一线治疗的第一天起，12个月达到MMR的患者比例。关键的次要终点包括：到达MMR的时间、到达MR4.5的时间、PFS和OS。三级终点包括BCR-ABL1突变的进展、安全性和耐受性、分子和细胞遗传学反应，以及早期转换达沙替尼的获益(3个月，而不是基于ELN 2013治疗失败标准在后期转换/交叉)。 *12个月MMR率：自第一天起始一线伊马替尼后12个月的MMR率（随机化后9个月）。CML-CP：慢性髓性白血病慢性期；CHR：完全血液学反应；LPFV：最后一个病人第一次访视；MMR:主要分子学反应；MR4.5：分子学反应4.5；PFS：无进展生存；OS：总生存。 研究从2012年9月12日至2016年11月8日，共纳入1126例CML-CP患者，其中260例BCR-ABL1> 10％（IS）的患者被随机分组（达沙替尼，n = 174；伊马替尼，n = 86）。表1列出了所有随机分组患者的基线特征。 研究人群主要为年轻人，其中位年龄为37岁（范围18-82岁），248例（95％）患者年龄小于65岁。Sokal得分平均分布比较均衡。患者主要为男性（78％）和亚裔(73％)。绝大多数患者体能状态良好，ECOG分值为0(84％)。 在随机分配给伊马替尼的86例患者中，有45例随后转换为达沙替尼治疗，达沙替尼交叉的中位时间是9个月（95% CI, 6–12），转换的原因是治疗失败。 在主要终点上，达沙替尼组患者12个月MMR率显著高于伊马替尼组（29％vs. 13％，P = 0.005，图2）。3年随访结果显示，随机分配给达沙替尼组的患者MMR率为75%(129/172)，随机分配给伊马替尼组的患者MMR率为43%(37/86)，有统计学差异。从伊马替尼组交叉至达沙替尼组的患者有58%(26/45)达到了MMR(图3)。 3年随访，达沙替尼组患者累积MR4率显著高于伊马替尼组(42% vs 26%, p=0.012)；达沙替尼组患者累积MR4.5率高于伊马替尼组，但未达到统计学差异(27% vs 20%, p=0.286)。 不论交叉状态如何，两组中没有治疗失败的患者，BCR-ABL1转录水平随时间下降的趋势一致。但在对伊马替尼反应欠佳的患者中，BCR-ABL1转录水平的下降有所延迟，直到交叉至达沙替尼组下降趋势才更明显(图4)。 总体而言，在主要终点水平，达沙替尼组12月MMR显著高于伊马替尼组。延长观察时间后（3年），达沙替尼组的MMR率仍然高于伊马替尼组。因此，从有效性方面来看，该研究提供的证据支持在早期治疗欠佳的情况下转换成达沙替尼治疗。 可以看到，随机至伊马替尼组（蓝线）的患者BCR-ABL1转录水平下降较慢，而交叉至达沙替尼组的患者（红线）下降较快。 第3年, ITT 人群达沙替尼组PFS 95% (95%CI: 90–97%)，伊马替尼组PFS 95% (95%CI: 88–98%) ，交叉组 PFS 93% (95%CI: 80–98%) ; ITT 人群达沙替尼组OS 96% (95%CI: 92–98%)，伊马替尼组OS 95% (95%CI: 88–98%) ，交叉组 OS 93% (95%CI: 81–98%)。 安全性方面，根据3年随访结果，随机分配至达沙替尼和伊马替尼组的患者，分别有84%和79%发生任何级别的治疗相关不良事件(TRAEs)。两组非血液学发生率相似，达沙替尼组最常见的非血液学AEs是头痛(16%)，伊马替尼组则是低磷血症(13%)。达沙替尼组胸腔积液发生率为12%，交叉至达沙替尼组的患者胸腔积液发生率为11%。两组血液学AE发生率相似，伊马替尼治疗失败后转换为达沙替尼的患者血液学AE发生率稍高，可能与骨髓储备较差有关，提示应尽早转换为达沙替尼。 DASCERN研究通过开放标签、随机、IIb期临床试验，探讨了在CML-CP治疗中尽早使用达沙替尼的益处。研究揭示了达沙替尼组在主要终点具备更高的分子学反应率，同时观察到伊马替尼组有一半患者在未实现EMR的情况下，最终达到治疗失败标准并转入达沙替尼组。在3年的评估节点上，达沙替尼组也显示出更好的有效性，提示早期转换治疗对CML-CP患者能够带来获益，可以使患者更早达到DMR。在生存分析中，各组患者最终3年的PFS和OS相仿（无论交叉与否），因此可能需要更长时间的随访观察这种策略的远期获益。 参考文献 1.Cortes JE, Jiang Q, Wang J, et al. Dasatinib vs. imatinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) who have not achieved an optimal response to 3 months of imatinib therapy: the DASCERN randomized study. Leukemia. 2020 Aug;34(8):2064-2073. 2. Cortes JE, Jiang Q, Wang J, et al. Dasatinib in patients with chronicmyeloid leukemia in chronic phase and suboptimal responses to 3 months of imatinib therapy: 3-year extended follow-up from DASCERN. EHA 2020. Abstract Number EP756. 为什么要进行这一研究
研究怎样设计
研究结果如何
生存分析的结果如何？药物安全性如何？
总结
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